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Il 9 agosto è stato pubblicato un case study sugli esiti clinici di un trial clinico “N-of-1”, ovvero per una forma di medicina personalizzata sviluppata per una singola paziente. La paziente, Susannah, è stata diagnosticata nel 2011, all’età di 18 mesi, con la malattia nano-rara Kand (KIF1A-associated neurological disorder), causata dalla mutazione di una “lettera” sulle oltre tre miliardi che costituiscono il nostro dna, nel gene KIF1A, cruciale per i neuroni. La Kand porta a problemi gravi nei movimenti, scariche epilettiche, problemi di vista e udito, con neurodegenerazione, ed è spesso letale.
Gli oligonucleotidi antisenso
Nel 2011, la medicina personalizzata era ancora un’idea senza riscontro sul campo. Ma le cose sono cambiate nel 2018, quando il gruppo di Tim Yu ha sviluppato in meno di un anno dalla diagnosi il primo farmaco specifico per la mutazione unica di un paziente, con risultati clinici positivi. Abbiamo parlato su Wired di questo primo farmaco personalizzato, il Milasen: si tratta di un oligonucleotide antisenso (Aso), come il farmaco per Susannah.
Ma come funziona un Aso? Forse ricorderete che il nostro dna viene trascritto in rna, che, a sua volta, viene tradotto in proteina. Le proteine sono le macchine che operano le nostre cellule, e quando una mutazione ne cambia la struttura, come nel caso di Susannah, queste macchine possono essere corrotte, svolgendo un compito diverso da quello per cui sono state “programmate” dall’evoluzione. Occorre quindi rimuovere la macchina corrotta, e questa è la specialità degli Aso. Gli Aso, sequenze simili all’rna modificate chimicamente, possono essere programmati per appaiarsi alle copie di rna che portano la mutazione, degradando le molecole corrotte. Le sequenze degli Aso sono porzioni “speculari” delle sequenze dei nostri geni, e possono essere adattate a ciascun paziente cambiando una “lettera” alla volta in base alla specifica mutazione.
Risultati clinici promettenti
Susannah ha ricevuto il suo Aso per la prima volta ad ottobre 2022, per iniezione nel midollo spinale, al Columbia University Irving Medical Center. L’Aso è stato messo a punto dalla non-profit n-Lorem, ed è costato circa 800mila dollari. La prima somministrazione dell’Aso è stata complicata dalla produzione eccessiva di fluido cerebrospinale, con risoluzione spontanea, a cui non è seguito alcun effetto collaterale nell’arco dei 20 mesi di trattamento.
A seguito del trattamento, Susannah è diventata molto più indipendente: l’andatura è più naturale, le cadute ridotte, e porta a termine le azioni che inizia. Le capacità cognitive e di linguaggio sono rimaste stabili, e se i genitori di Susannah riportavano dalle 100 alle 290 crisi epilettiche al giorno prima del trattamento, le crisi sono calate a meno di 30 a settimana. È difficile trarre conclusioni statistiche quando il campione è un singolo individuo, ma la comunità scientifica ha ricevuto i risultati di questo trial con cauto ottimismo.
“Sebbene il farmaco di Susannah sia stato progettato per funzionare sulla sua specifica sequenza genetica, speriamo che più pazienti Kand possano trarre beneficio da questo medicinale. Il nostro studio Koala è importante in questo sforzo, poiché ci consente di valutare lo stato clinico e la sequenza genetica di ogni paziente per identificare quali pazienti potrebbero essere potenzialmente candidati per questo medicinale“, dice Wendy Chung, leader dello studio al Boston Children’s Hospital. La programmabilità degli Aso ed i primi successi clinici, infatti, fanno ben sperare di poter applicare ciò che impariamo da singoli pazienti come Susannah per il bene degli oltre 200 milioni di pazienti al mondo con malattie genetiche rare.
